新版GMP要求下暖通空调关于环境参数监控的对策

摘要：新版GMP要求下暖通空调关于环境参数监控的对策新版GMP对不同级别各区域的监控要求有不同的要求，旧版GMP对洁净等级测试和评价主要是静态的，而新版分为动态和静态的要求，并增加了操作期和观测点的动态监测，尤其是*和B级要严格起量、监测、记录和限制报警，实现的难度也大大增加。

新版GMP要求下暖通空调关于环境参数监控的对策，2011年3月份开始实行的新版GMP，跟旧版相比，说得直白一点是标准大大提高，当然对于我们制药行业来说，也是一个新的机遇，对于国内的优势企业做大做强，甚至出口到欧美国家，是一个良好的条件。当然对于设计工程行业来说，新版GMP更多更严的要求对我们提出了新的挑战，面对这个挑战我们应该怎么做适当的调整？我们主要探讨这样一些问题。

我会按照洁净度、压差和微生物水平、温湿度的监控要求分别进行讨论。

新版GMP对于洁净度的要求是分为A、B、C、D级，*是指高风险的操作区，B级是用在*洁净区的背景区域，C级和D级是生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。这是新版GMP的表格，新版GMP跟旧版相比较，主要有两点变化，一个是洁净度的要求，新版要求更高一些，新版明确规定了大于等于0.5μm和大于等于5.0μm两种粒径的悬浮例子zui大允许浓度，而旧版只有0.5μm的要求，对于制药行业来说5μm的粒径是很关键的，因为大粒径可能会对一些工艺生产产生很重要的影响。另外新版的GMP对关于静态和动态有明确的要求，旧版没有提到。新版对于设计调湿的验证都提出了要求。此外新版GMP还提出了动态测试的要求，应当按照以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测，包括*区域、B级区，甚至按照风险管理的结果，有可能会对C级区和D级区必要的时候进行动态监测。

应对这些新的要求，我们要有一定的对策。在设计阶段就应该合理选择设计参数。这里面zui主要的是换气次数，洁净室的换气次数应该按照空气洁净度级别和室内发尘量、新风比、过滤器级别等确定。医药工业洁净厂房设计规范对医药工业洁净室有一个推荐的换气次数，这个换气次数是比较低的，ISPE有一个GPG推荐的空气洁净度等级的换气次数比国内规范，推荐的数值要高，当然这只是一个推荐的数值。根据我们的经验，B级的静态测试要求静态是I级，这是很难实现的，因此我们建议B级的换气次数是基于我们对于洁净度的计算，尽可能取高一点，可能要60-80次甚至更高。当然换气指数的选择应该要结合室内的工艺布局和室内的人员数量进行合理选择，并且根据环境的热湿负荷进行复核。影响洁净度的其他因素，过滤器安装完整性测试、合理的气流组织、完善的运营管理和维护都会影响到洁净度。

气流组织方面，对于*，是要选用单向流，单向流有很多实现方式，可能单向流系统会跟我们的空调系统进行结合，会产生很多不同的形式。对于B级、C级和D级，推荐使用非单向流，非单向流也有很到种室内气流组织的形式，当然我们zui常见的就是顶送、侧下回的气流组织方式。一般是通风口均匀布置在房间的顶部，并且配合工艺设备和工艺生产要求做一些调整，回风口沿房间的长边布置，当房间宽度较大时，建议采用双面回风。另外，要避免*区的回风在较高的位置从房间取风，采用ORABS，*区的取风有可能影响到房间其他区域的洁净度。另外，面对动态监测的要求，现在比较常用的会采用在线的粒子监控系统，在线粒子监控会有动力采样头、尘埃粒子计数器、真空泵及真空管路系统、控制系统等，功能方面要有在线不间断取样、数据记录和数据报警等。

在线粒子监控系统会有专门的厂家来做，现在也是这个行业里边一个发展的趋势，涉及到在线粒子监控系统，一个是监控位置的选取，要求是在工艺生产的关键操作区，一般里说对于无菌灌装，一般会选择灌装的进料口、准备去、出料口、封帽区作为监控点。采样头应采用等动力学采样头，采样头的采样孔要对准气流方向，既要保证采样的准确性，要减少采样头对无菌生产的影响。

前面讲的是新版GMP对于洁净度的要求和我们的对策。新版GMP对于压差又有一些新的要求，新版GMP要求洁净区和非洁净区之间，不同级别洁净区之间的压差不低于10Pa，必要的时候相同洁净度级别的不同功能区域之间也应当保持适当的压差梯度。另外，应当在压差十分重要的响铃级别区之间安装压差表，压差数据应当定期记录或者归入有关文档中。与旧版GMP的比较，新版GMP的要求更高，旧版的要求是不同级别之间的压差是大于5Pa，洁净区和室外的压差大于10Pa，因为5Pa对于工程实施来说，有时候会因为一些偏差造成压差的逆转。此外新版GMP明确了压差数据应该有一个文档的记录。

就洁净室来说，压差控制有几方面的意义。一个是维持洁净度，防止交叉污染；二是避免外部受到污染。缓冲室在洁净室的压差控制里面起到很重要的作用，缓冲室的压差有这样三种，从到低级别依次降低的，这是比较常见的一种。第二种是缓冲室对两边的房间均为正压，叫做正压陷阱，第三种是缓冲室对两边的房间运为负压，就是平常所说的负压陷阱，这几种形式时，我们会在医药的实践中，根据生产的要求和压差设置的要求来使用。

对于洁净室的压差控制，我这里边做了一个简单的划分，当然有可能不是很*，但是是会把大部分常见的系统有一个比较。我们常用的系统现在在国内用得比较多，是在房间的送风和阀门调节压差，是手动的控制手段，一般是把系统态度调压的时候把压差调好，然后开始运行，运行过程中没有调整的手段，只是会配置一些监控，包括远程监控的一些系统。除了这种系统之外，还有一种是独立压差的控制系统，这种系统是从空调系统角度来讲的，实现房间的洁净度和温湿度会有一套专门的系统，有另外一套系统是专门实现整个区域的压差，这种控制手段使用下来，它的压差控制能力会相对比较稳定，因为会有一套专门的系统维持系的压差。另外现在用得比较多的，也是我们推荐的一种是边锋量控制系统，是通过自动系统来调节压差，系统相对复杂，但是控制结果相对稳定。这是我这里所谓的常用系统和独立压差系统的示意图。

这个系统是我们推荐的变分量的控制系统，在房间的送风管上一般是装定风量阀，维持房间送风量恒定，并避免不同支管之间的相互影响。在房间回排风支管上设置电动风量调节阀，根据房间对邻室或者对吊顶内的压差进行调节。这是我们实际工程中，有变风量控制和没有变风量控制的压差监控实际结果对比，上面两张图是装手阀的房间，这是一个月的时间的记录，可能会有看到有一些波动，而且上下波动比较明显，因为这是一个月时间的监控结果。而下面两张图是采用在回排风支管上装电动风阀的压差控制实际记录趋势线，通过比照可以看到，用电风量控制系统的压差是非常稳定的。

除了洁净度压差之外，新版GMP对微生物水平的监控也提出了一些新的要求。这是新版GMP对于无菌生产的微生物状况的要求表格。对于洁净室内的微生物水平的监测，一般采用的有沉降菌法，还有动态取样法。新版GMP也对微生物水平提出了一个动态取监控的要求，但是要求动态取样应该避免对洁净区产生不良的影响。微生物水平的动态监测和悬浮粒子监控有些类似，也是由采样头和真空系统组成，在线的是采用恒温培箱培养，用培养基来做培养，结果并非是实时的，不能称之为*意义上的动态监测。

面对新版GMP的要求，当然我们知道过滤是zui有效除菌的方法，但是在生产过程中和使用过程中，可能在房间里面有微生物的滋生或者散播，那么我们会对洁净室的空气系统做一个消毒。现在比较常用的消毒方法，用在制药行业洁净室里面比较多的，一种是甲醇熏蒸消毒，就是类似于熏蒸罐在房间里面实现房间吸毒。此外还有臭氧消毒和VHP消毒，由于甲醛被指出具有致癌作用，现在在制药行业里边已经用得越来越少了，甲醛消毒正在被臭氧消毒和VHP消毒代替。我接下来介绍一下臭氧消毒和VHP消毒两种方式。

臭氧是一种强氧化剂，通过它的强氧化性实现杀菌消毒作用。而且臭氧可以自然分解变成氧气，对人体无毒害作用，对环境无污染。一般会用臭氧消毒系统结合空调系统来做整个洁净室的消毒。将臭氧发生器安装在空调机组内或者是送回风管道上，消毒过程中辅以一个小时的空调净化系统的闭式循环运行，车间生产前对洁净室进行通风，以消除剩余的臭氧。对于臭氧的浓度不小于10ppm，当然也有数据说要根据洁净室密度来确定臭氧浓度，这也还没有明确规范和行业的标准来要求。由于有臭氧消毒系统，一般空调系统会做一些配合臭氧消毒的设计，一般是在回风主管上设一个排风管排到室外，并且设计专门排风机阀，总回风管这样可以在较短的时间内将臭氧降到我们需要的水平。这是一个臭氧消毒空调系统的示意图。

还有一种方式是VHP的消毒，VHP是汽化过氧化氢，是一种新兴消毒工艺。VHP也是一种强氧化剂，VHP是汽化的过氧化氢，它强于双氧水的灭菌效果，用于真菌、细菌、牙膏的消毒，消毒过程结束后，VHP很容易就自己被还原成水和氧气，和类似甲醛的消毒方式来讲是没有残留，也不会对消毒人员和环境产生影响。而且VHP的消毒效果和消毒时间是比较短的。对于制药行业来讲，zui关键的一点是VHP消毒的工艺重复性很好，是很容易通过验证的，所以在欧美VHP消毒还是得到了比较广泛的应用。这是一个VHP消毒的案例，有些类似于臭氧消毒，但是会有一些调整。

zui后讲新版GMP对于温湿度的监控要求及对策。新版GMP要求生产区有温湿度控制，并且应该根据产品和操作的性质制定温湿度的参数。根据2008年的医药工业洁净厂房设计规范，当生产工艺对温湿度无特殊要求时，洁净区的温度一般应为18-26度，相对湿度应为45-65%。我们一般采用的设计条件是，对于B级区和C级区夏季的温度是22度，冬季20度，温度控制精度一般选用正负两度。对于D级区，夏季24度，冬季20度，温度的精度也是正负两度。这里边因为洁净度级别越高，穿的洁净服会比较厚重一点，所以我们一般会对于别的洁净室夏天的温度设定得低一点，另外出于节能的角度考虑，也不是所有的级别都设得很低，对于穿得洁净服稍微少一点的D级就可以用比较高一点的温度。相对湿度是55%加减10%，但是会有一些特殊的工艺要求，当有这样的工艺要求的时候，一般是以工艺要求为准，会对温湿度有一些调整。我们制药行业会有一些地方会用有些低温要求，比如说血液制品的分离提纯，疫苗工艺的冻坯等，需要有比较低的温度，一般要求2-8度。当然还有其他一些适当范围的要求，此外，还有一些要求恒温，比如说培养，比如有37加减1或者是34加减1等类似的要求。对于冻干粉阵灌装和固体制剂，一般会有比较低的适度，一般zui低的时候是小于30%或者是小于25%的样子。

对于温湿度的控制，一般是在房间里或者是回排风管上设置温湿度的传感器，然后根据温湿度传感器的反馈来调节冷冻水、载热，冬天调整加热器的加热和加湿器的量，以达到温湿度的设计要求，这对我们已经是一个很成熟的技术了。但是我们目前国内的工程还是很少在末端设置载热器的，但是欧美发达国家的末端散热器已经是一个标准的配置了。而我们的药厂经常是一条生产线的若干个房间划到一个空调系统里边去，采用一套空调系统会遇到的一个问题是，因为房间的运行过程中，有时候会有温湿度的较大浮动，因此会产生部分房间的温湿度会超温的问题，当然测试末端载热设备是zui终的解决方法，我们也要看业主有没有这方面的经济投入。对于温湿度监控，一般要求在重要的工艺生产房间设置温湿度计，必要时候可以选用带远传功能的，可以将房间的温湿度记录进行传送。

这是一个比较常见的空调系统温湿度控制图，这一张是摘自ISPE GPG里面的案例分析，红色线标出来的区域是房间的同直管，下面设置的是末端载热设备。

zui后讲一下环境参数的监控系统。为了应对新版GMP的要求，会设置集中的环境参数监控系统。我们环境参数监控系统的主要特点，多点多参数、连续监测、数据记录、数据报警。这是一个比较典型的环境监测系统的组成，这里面包括在线粒子系统、微生物监控、温湿度、压差等等。环境参数监控系统的验证，要求zui主要的两点，一个是可追溯性，另外一个是不可修改性。环境参数监控系统的设立，是制药行业洁净厂房在新的GMP要求下的一个发展趋势。